急求4篇关于尼群地平溶出度测定的外文文献,并带有中文翻译

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2010-07-15 回答

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2010-07-27 回答

尼群地平是第2代二氢吡啶类钙通道阻滞剂, 对多种高血压病有良好的治疗效果,是一种有效的 抗高血压药物[1,2]。由于该药物溶解度极低,对其制 剂的质量有较大的影响,故可通过制剂技术来提高 其体外溶出度或体内相对生物利用度[3]。本研究以 溶剂蒸发-沉积法[4]制备的尼群地平固体分散体为 原料,应用粉末层积式制丸原理,采用离心造粒法[5] 制备尼群地平固体分散体微丸。以期通过该方法来 提高尼群地平的体外溶出度,进而提高其体内相对 生物利用度。1材料与方法 1.1材料 尼群地平(nitrendipine,NTD,南京制药厂,含量 99.9%,批号20021003);聚乙烯吡咯烷酮k30、k15 (PVPk30,PVPk15,Plasdone,国际特品ISP公司);聚乙 二醇6000(PEG6000,天津天泰精细化学品有限公 司);泊洛沙姆188[F68,国际特品(香港)有限公司]; 微晶纤维素(MCC PH101,日本旭化成);低取代羟 丙基纤维素(L-HPC,湖州展望化学药业有限公司); 微粉硅胶(aerosil,广州人民化工厂);乳糖(lactose, 天津市化学试剂公司);十二烷基硫酸钠(SDS,分析 纯,天津市博迪化工有限公司);无水乙醇、二氯甲 烷等均为分析纯。 1.2仪器 ZRD6-B溶出度测定仪(上海黄海药检仪器 厂);752紫外光栅分光光度计(上海第三分析仪器 厂);万能粉体处理装置(小型离心造粒机,日本岗 田精工株式会社);X射线粉末衍射仪(D/max-r A型, 日本理光);差示扫描量热仪(DSC-7 Series,Peakin- Elmer Co.,Norwark,美国)。 1.3实验方法 1.3.1固体分散体的制备采用溶剂蒸发-沉积 法[4]来制备尼群地平固体分散体,称取处方比例的 尼群地平与可溶性载体,加入溶剂适量(为使载体 被充分润湿,溶剂用量均保持为60 ml),超声处理 使药物与载体完全溶解。再按处方比例加入不溶性 载体,搅拌、超声处理使混合均匀,水浴加热,边搅拌 边挥干有机溶剂,然后置40℃恒温干燥箱中干燥24 h,取出,粉碎、过80目筛后避光保存备用。 1.3.2微丸的制备在小型离心造粒装置中加入 尼群地平固体分散体粉末(约15 g),设置离心转速 并开动仪器,使粉末在转盘内匀速涡旋运动;用手 动喷雾装置从一定角度逐次喷雾加入润湿剂,在此 过程中不断加入其余固体分散体粉末(5~10 g),使 粉体逐渐聚集、长大、成丸。本过程主要通过控制润 湿剂的加入速度和加入量来调节转盘内粉体的湿 度和黏度,从而控制粉体的成丸过程,确保制得合 格的微丸。 1.3.3微丸的质量评价方法 1.3.3.1含量测定[6]采用紫外分光光度法,检测 波长353 nm,辅料无干扰,溶剂为无水乙醇。标准曲 线为C=60.976A-0.067 1,r=0.999 9(n=5),线性范围 5.08~30.48μg/ml,质量浓度与吸收度值的线性关系 良好。 1.3.3.2粒度分布(particle size distri- bution,D)将定量的微丸置于一套标准筛的上 层,置于振荡器上,振荡5 min,称量每个筛上的微 丸质量,计算每层筛上微丸占总质量的百分含量, 画出累积粒度分布图,并求出D50。 1.3.3.3振实密度(tapped density,TD) 将一定量的微丸置于50 ml量筒中,从2 cm高处反 复落下,直到体积不再变化,记录体积数,计算TD。 1.3.3.4休止角(angle of repose,θ)采用 固定漏斗法来测定微丸的休止角。漏斗出口离底盘 的高度为5 cm,测量形成圆锥体的半径,计算可得 休止角。 1.3.3.5脆碎度(friability,F)采用压缩空 气冲击法,称取微丸10 g,投入一直径5 cm、长度 20 cm、两端封有80目筛网的玻璃管中,向玻璃管的 一端通入压缩空气,每次15 min,通气流量80 L/ min。测定冲击前后微丸损失量的百分数,以此评价 微丸的脆碎度。 1.3.3.6产率(yield percent)收集18~55 目的微丸,整粒后称重,计算其占投料量的百分率, 即为产率。 1.3.3.7溶出度(dissolution test)[6]药 物的溶出度是微丸质量控制的关键,本研究主要以 10 min药物的累积释放百分率(P10)为指标。按中国 药典2005年版(二部)桨法测定,溶出介质900 ml 0.3%SDS水溶液,温度(37±0.5)℃,转速100 r/min。 称取6份待测物适量(相当于尼群地平原药20 mg),分别置于6个溶出杯中,定时取溶出液5 ml (取出后迅速补加等量的新鲜介质),经0.8μm微孔 滤膜滤过,弃初滤液,取续滤液在358 nm波长下测 定其吸光度值,求得尼群地平的浓度并计算其累积 释放百分率。标准曲线为C=57.546A+0.009 1,r=0. 9999(n=5),线性范围为5~30μg/ml,质量浓度与吸 收度值的线性关系良好。 2结果 2.1处方单因素考察 固定离心造粒的条件为:润湿剂80%乙醇,用 量25 ml左右,离心造粒转速为300 r/min,制备时 间为30 min。 2.1.1可溶性载体种类对微丸质量的影响采用 处方:NTD 10%,可溶性载体20%,L-HPC 70%制备 微丸,考察了4种可溶性载体PVPk30、PVPk15、F68和PEG6000对微丸质量的影响,结果见表1。由表1 可见,用不同可溶性载体制备的微丸粉体学性质和 体外溶出度均有较大差异,以F68微丸流动性最 好,溶出最快。 表1可溶性载体对尼群地平微丸质量的影响(n=3) 可溶性载体 PVPk30 PVPk15 F68 PEG6000 TD(g/ml) 0.788 0.832 0.616 0.566 θ(°) 43.1 45.0 39.8 40.5 F(%) 0.033 0.046 0.050 0.082 D50(mm) 0.532 0.646 0.861 0.528 产率(%) 70.25 68.90 88.65 66.30 P10(%) 55.22 16.81 86.36 2.28 2.1.2不溶性载体种类对微丸质量的影响采用 处方:NTD 10%,F68 20%,不溶性载体70%制备微 丸,考察了4种不溶性载体L-HPC、微晶纤维素、微 粉硅胶和乳糖对微丸质量的影响,结果见表2。由表 2可见,L-HPC和微晶纤维素具有较好的成丸性能, 均可制备得到较为圆整的微丸,而微粉硅胶与乳糖 则松散易碎,不易成丸;药物溶出速度L-HPC微丸 明显优于MCC微丸。 表2不溶性载体对尼群地平微丸质量的影响(n=3) 不溶性载体 L-HPC 微晶纤维素 微粉硅胶 乳糖 TD(g/ml) 0.616 0.538 - - θ(°) 39.8 38.2 - - F(%) 0.050 0.044 - - D50(mm) 0.861 0.931 - - 产率(%) 88.65 85.55 0 0 P10(%) 86.36 68.98 - - “-”表示未能制得微丸,无法测得数据 2.1.3载体的比例对微丸质量的影响采用处方: NTD 10%,F68为可溶性载体,L-HPC为不溶性载 体制备微丸,考察了3种不同比例条件下所制备的 微丸的质量,结果见表3。由表3可见,3种比例条 件下均可以制得微丸,但以2∶7的比例最佳,微丸的 圆整度最好、收率最高、微丸溶出最快。 F68/L-HPC 0∶9 1∶8 2∶7 TD(g/ml) 0.735 0.658 0.616 θ(°) 42.2 41.3 39.8 F(%) 0.052 0.053 0.050 D50(mm) 0.633 0.732 0.861 产率(%) 51.25 62.30 88.65 P10(%) 4.32 16.68 86.36 表3两种载体比例对尼群地平微丸质量的影响(n=3) 2.2制备工艺单因素试验 在上述实验的基础上,确定固体分散体的处方 为:NTD 10%,F68 20%,L-HPC 70%,采用离心造粒 法制备速释微丸。分别考察了润湿剂乙醇浓度、用 量、离心造粒转速及离心造粒时间4个因素对微丸 质量的影响,因素及其水平见表4。 2.2.1润湿剂中乙醇浓度对微丸质量的影响乙 醇并无黏性,但加入乙醇后可使处方中的可溶性成 分溶解,从而起到黏合剂的作用。固定其他3个因 素,采用不同浓度的乙醇为润湿剂制备微丸,考察 了乙醇浓度对微丸质量的影响,结果见表5。由表5 可见,乙醇浓度对微丸中药物的溶出速度影响不 大,10 min累积溶出百分率均可达到80%以上;但 对微丸的粉体学性质和收率影响较大,应控制乙醇 的浓度在70%左右为宜。 2.2.2润湿剂用量对微丸质量的影响固定其他 3个因素,考察润湿剂用量对微丸质量的影响,结果 见表6。由表6可见,润湿剂的用量对微丸的质量和 收率影响较大,润湿剂用量较少时,细粒较多,收率 较低;润湿剂用量较大时,粒子易成团,收率下降。 综合考虑,润湿剂用量在25~27 ml时,微丸收率较 高,溶出较快。 表4单因素试验因素和水平表 乙醇浓度(%) 润湿剂用量(ml) 离心造粒转速(r/min) 离心造粒时间(min) 1 50 21 200 20 2 60 23 250 30* 3 70* 25* 300* 40 4 80 27 350 50 5 90 28 400 - 6 - 30 - - 水平 因素 * 为单因素考察时所固定采用的其他因素的水平2.2.3离心造粒转速对微丸质量的影响固定其 他3个因素,在不同的离心转速下制备微丸,考察 离心造粒转速对微丸质量的影响,结果见表7。由表 7可见,虽然随着转速的增加,所制得的微丸密度增 大,但P10均在80%以上;在制备过程中,转速偏低 或偏高均不利于操作,难以控制,重现性较差。 2.2.4离心造粒时间对微丸质量的影响固定其 他三个因素,考察离心造粒时间对微丸质量的影 响,结果见表8。由表8可见,离心时间对微丸的密 度和流动性有一定的影响,随着时间的延长,微丸 表5润湿剂乙醇浓度对尼群地平微丸质量的影响(n=3) 乙醇浓度(%) 50 60 70 80 90 TD(g/ml) 0.590 0.672 0.619 0.616 0.612 θ(°) 42.1 32.3 38.0 39.8 40.0 F(%) 0.121 0.079 0.052 0.050 0.043 D50(mm) 0.466 0.522 0.561 0.861 0.822 产率(%) 39.25 77.65 96.00 88.65 90.55 P10(%) 82.39 82.30 86.10 86.36 89.64 表6润湿剂乙醇用量对尼群地平微丸质量的影响(n=3) 润湿剂用量(ml) 21 23 25 27 28 30 TD(g/ml) 0.666 0.636 0.619 0.658 0.714 0.722 θ(°) 34.9 36.5 38.0 38.6 34.0 33.6 F(%) 0.213 0.166 0.052 0.044 0.041 0.043 D50(mm) 0.368 0.524 0.561 0.840 0.921 0.925 产率(%) 30.95 34.00 96.00 91.15 75.30 29.15 P10(%) 93.70 87.31 86.10 86.19 84.46 77.73 的密度增加,流动性有所改善,但对微丸的溶出速度 没有显著影响。 2.3微丸处方与工艺重现性试验 根据单因素试验结果,确定微丸的处方为:NTD 10%,F68 20%,L-HPC 70%;制备工艺为:润湿剂 70%乙醇,用量25 ml,离心造粒转速300 r/min,时 表7离心造粒转速对尼群地平微丸质量的影响(n=3) 离心造粒转速(r/min) 200 250 300 350 400 TD(g/ml) 0.579 0.629 0.619 0.895 0.928 θ(°) 36.3 35.0 38.0 33.5 39.0 F(%) 0.078 0.059 0.052 0.046 0.056 D50(mm) 0.626 0.622 0.561 0.597 0.523 产率(%) 74.33 80.80 96.00 96.30 7.52 P10(%) 93.27 92.92 86.10 93.35 89.90 表8离心造粒时间对尼群地平微丸质量的影响(n=3) 离心造粒时间(min) 20 30 40 50 TD(g/ml) 0.645 0.619 0.702 0.721 θ(°) 39.5 38.0 30.8 30.5 F(%) 0.083 0.052 0.052 0.043 D50(mm) 0.530 0.561 0.566 0.575 产率(%) 87.33 96.00 95.36 95.25 P10(%) 88.43 86.10 88.43 87.31 间30 min。在此条件下制备3批微丸,并对其进行 质量评价,结果显示三批微丸的粉体学性质、收率和 体外溶出行为无显著性差异,10 min药物的累积释 放百分率在85%以上,表明处方与工艺重现性良 好。 2.4微丸中药物的分散状态 2.4.1 X射线粉末衍射实验(X ray diffrac- tion,XRD)将尼群地平原料药、尼群地平固体分 散体及物理混合物、尼群地平微丸分别进行XRD实 验,结果见图1。测试条件:CuKa靶,石墨单色器衍 射单色化,管电压50 kV,管电流200 mA。由图1可 见,在尼群地平固体分散体中,无药物晶体峰,药物 可能以无定形存在;而在微丸中,出现了少量晶体 峰,可能是由于润湿剂中的乙醇能溶解少量药物使 之重新析出结晶。 2.4.2差示扫描量热实验(differential scanning calorimetry,DSC)将尼群地平原 料药、尼群地平固体分散体及物理混合物、尼群地平 微丸分别进行DSC测试,测试条件:以空铝坩为参考 池,另一空铝坩为样品池放入大约10 mg的样品,扫 描速度5℃/min,扫描范围20~200℃,结果见图2。由 图2可见,仅尼群地平原料药和物理混合物存在吸 热峰,而在固体分散体和微丸中无吸热峰,说明将固 体分散体制备成微丸后,只存在极少量或不存在尼 群地平的结晶,药物以无定形形式存在。 3讨论 离心造粒粉末层积法制备微丸,粉末的润湿性 对层积效果有很大的影响,润湿性好则药粉在丸芯 表面容易铺展,成球性好;润湿性差则层积时微丸间 8 000 7 000 6 000 5 000 4 000 3 000 2 000 1 000 0 I强 度( co un st ) 5 10 15 20 25 30 35 40 20(°) A:尼群地平原料药;B:物理混合物(尼群地平∶F68∶L- HPC=1∶2∶7);C:尼群地平固体分散体(尼群地平∶F68∶L- HPC=1∶2∶7);D:尼群地平微丸(尼群地平∶F68∶L-HPC= 1∶2∶7);E:加速试验3个月后的尼群地平微丸 图1尼群地平及其微丸的XRD图谱 A E B C D A:尼群地平原料药;B:F68;C:L-HPC;D-物理混合物; E:尼群地平固体分散体(尼群地平∶F68∶L-HPC=1∶2∶7); F:尼群地平微丸(尼群地平∶F68∶L-HPC=1∶2∶7);G:加速 试验3个月后的尼群地平微丸 图2尼群地平及其微丸的DSC图谱 易发生聚结。以F68与L-HPC为载体制备的固体分 散体微丸,粉体学性质优于其他载体的微丸,与其较 好的润湿性有一定的关系。润湿剂的用量和乙醇的 浓度对微丸的质量也有一定的影响,较高的乙醇浓 度和适宜的用量才能对固体分散体粉末起到较好的 润湿作用,所制得微丸的粉体学性质也较好,收率较 高,10 min药物的累积溶出百分率达80%以上。 由于固体分散体中药物处于亚稳定状态,某些 常规的制剂操作如湿法制粒,可能影响药物的分散 状态,破坏其固体分散结构,这是固体分散体剂型化 的一个难点,也是固体分散体制剂难以市场化的主 要原因[6,7]。 本实验结果表明,药物可能以无定形存在于固 体分散体中,而在以固体分散体为原料制备的微丸 中,出现了少量的晶体峰,说明润湿剂的加入改变了 药物的分散状态。这可能是因为润湿剂中的乙醇能 溶解少量药物使之析出结晶,但是10 min微丸中药 物的累积溶出百分率远远高于尼群地平原药和物理 混合物,说明药物的分散状态改变并没有影响其固 体分散体结构和溶出的速释特征。加速试验前后的 微丸XRD和DSC图谱无明显变化,说明该微丸的 稳定性良好。

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